ওভারভিউ
Icatibant অ্যাসিটেট হল একটি রোগ-নির্দিষ্ট চিকিত্সা যা শায়ার দ্বারা বিকশিত হেম্যানজিওয়েড অ্যাঞ্জিওমা (HAE)-এর জন্য, যা 18 বছর বা তার বেশি বয়সী প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে বংশগত এনজিওএডিমার তীব্র পর্বগুলির পরিচালনার জন্য 25 আগস্ট, 2011-এ FDA অনুমোদন পেয়েছে। এটি HAE আক্রমণের চিকিৎসার জন্য FDA দ্বারা অনুমোদিত তৃতীয় ওষুধও। Icatibant অ্যাসিটেট একটি bradykinin-এর মত d-decapeptide অনুরূপ একটি গঠন ধারণ করে কিন্তু পাঁচটি নন-প্রোটিন থেকে প্রাপ্ত অ্যামিনো অ্যাসিড রয়েছে। এটি ব্র্যাডিকিনিন টাইপ 2 (B2) রিসেপ্টরগুলির একটি শক্তিশালী, নির্বাচনী প্রতিযোগিতামূলক প্রতিপক্ষ হিসাবে কাজ করে, ব্র্যাডিকিনিনের প্রভাবগুলিকে বাধা দিয়ে HAE পর্বের সাথে যুক্ত স্থানীয় ফোলাভাব, প্রদাহ এবং ব্যথা উপশম করে। HAE বিভিন্ন সম্ভাব্য ইঙ্গিতগুলির মধ্যে শুধুমাত্র একটি প্রতিনিধিত্ব করে যার জন্য icatibant নির্দেশিত হতে পারে; অন্যান্য সম্ভাব্য প্রয়োগের মধ্যে রয়েছে হাঁপানি, লিভার সিরোসিস এবং অন্যান্য ধরনের এনজিওডিমা। ফলস্বরূপ, icatibant অ্যাসিটেট উল্লেখযোগ্য থেরাপিউটিক মান এবং বিস্তৃত বাজার সম্ভাবনা প্রদর্শন করে।
রাসায়নিক গঠন সূত্রIcatibant অ্যাসিটেট
EসংবেদনশীলIতথ্য
চীনা নাম:醋酸艾替班特
ইংরেজি নাম: Icatibant অ্যাসিটেট
কোম্পানির আইডি：GT-F005
সিএএস：138614-30-9；130308-48-4
Sএরিয়াল নম্বর：H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Mঅলিকুলার সূত্র：C59H89N19O13S
Mঅলিকুলার ওজন：1304.52
Icatibant অ্যাসিটেট এমএস স্পেকট্রাম
সিন্থেটিক রুট
1: Fmoc-Arg(Pbf)-CTC রজন প্রস্তুতি
সলিড-ফেজ রিঅ্যাকশন কলামে 0.9 mmol/g এর প্রতিস্থাপন হার সহ 2-chlorotrifenylmethylicloride রজন এর 11.1 গ্রাম যোগ করুন, তারপর 30 মিনিটের জন্য DMF-স্ফীত রজন যোগ করুন। 3.50 যোগ করুনμDIPEA এর L থেকে 12.98 গ্রাম Fmoc-Arg(Pbf)-OH এবং 5 মিনিটের জন্য সক্রিয় করুন; তারপর DMF-স্ফীত রজন যোগ করুন এবং 10 মিনিটের পরে মিশ্রণটিকে ভারসাম্যে পৌঁছানোর অনুমতি দিন। আরও 3.50 যোগ করুনμDIPEA এর L, 45 মিনিটের জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়া করুন এবং অবশেষে 20 মিনিটের জন্য মিথানল দিয়ে সিল করুন। বিক্রিয়া মিশ্রণটিকে বাষ্পীভূত করুন, DMF দিয়ে তিনবার, DCM দিয়ে তিনবার ধুয়ে ফেলুন এবং তারপরে যথাক্রমে 3 মিনিট, 5 মিনিট এবং 8 মিনিটের জন্য মিথানল দিয়ে তিনবার সংকোচন করুন, 0.5 mmol/g পরিমাপিত প্রতিস্থাপন হারের সাথে Fmoc-Arg(Pbf)-CTC রজন পাওয়া যায়।
2：কাপলিং এর Fmoc-ওআইসি-ওহ
Fmoc-Arg (Pbf)-CTC রেজিনের 10 মিমিওল ওজন করুন এবং এটিকে একটি সলিড-ফেজ রিঅ্যাক্টরে যোগ করুন, 0.5 ঘন্টার জন্য এটিকে DMF এ ফুলিয়ে দিন, তারপর যথাক্রমে 10 মিনিট এবং 5 মিনিটের জন্য 20% DBLK দ্রবণ ব্যবহার করে দুবার Fmoc সুরক্ষা সরান; ধোয়ার পরে, এটি Fmoc-Oic-OH দিয়ে সংযুক্ত করুন। ডিসিএম-এ 11.73 গ্রাম Fmoc-Oic-OH, 4.9 গ্রাম HOBt এবং 6.1 মিলি ডিআইসি দ্রবীভূত করুন (দ্রবণীয়করণের জন্য অল্প পরিমাণে DMF যোগ করা যেতে পারে), মিশ্রণটিকে 7 মিনিটের জন্য বরফের জলের স্নানে সক্রিয় করুন, তারপর এটিকে সলিড-ফেজ রিঅ্যাক্টরে স্থানান্তর করুন এবং রুম তাপমাত্রায় 1 রিঅ্যাক্টের জন্য।–2 ঘন্টা। প্রতিক্রিয়া শেষ বিন্দু ইন্ডান্ট্রোন পদ্ধতি দ্বারা নির্ধারিত হয়। সমাপ্তির পরে, প্রতিক্রিয়া মিশ্রণটি অ্যাসপিরেট করুন, DMF দিয়ে ধুয়ে ফেলুন, যথাক্রমে 10 মিনিট এবং 5 মিনিটের জন্য 20% DBLK দ্রবণ ব্যবহার করে দুবার Fmoc সুরক্ষা সরান, আবার ধুয়ে ফেলুন এবং পরবর্তী অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে সংযোগের জন্য প্রস্তুত করুন।
3：কাপলিং এর Fmoc-D-Cit-ওহ
দ্রবীভূত করুন 11.91 গ্রাম Fmoc-D-Cit-OH, 5.00 গ্রাম HOAt, এবং 11.4 গ্রাম HATU ডিসিএমে (দ্রবণীয়করণের জন্য অল্প পরিমাণে DMF যোগ করা হয়েছে)। বরফ জলের স্নানের নীচে 3.87 গ্রাম DIPEA যোগ করুন এবং 7 মিনিটের জন্য সক্রিয় করুন; তারপর মিশ্রণটিকে একটি সলিড-ফেজ চুল্লিতে স্থানান্তর করুন এবং 1-এর জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়া দিন–2 ঘন্টা। প্রতিক্রিয়া সমাপ্তি indiol পদ্ধতি দ্বারা নির্ধারিত হয়। প্রতিক্রিয়ার পরে, প্রতিক্রিয়া মিশ্রণটি সরান, DMF দিয়ে ধুয়ে ফেলুন এবং 20% DBLK সমাধান ব্যবহার করে Fmoc সুরক্ষা মুছে ফেলুন। ধোয়ার পরে, পরবর্তী অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে মিলনের জন্য প্রস্তুত করুন।
4：কাপলিং এর Fmoc-Ser(tBu)-ওহ
11.49 গ্রাম Fmoc-Ser(tBu)-OH, 5.00 গ্রাম HOAt এবং 6.1 মিলি ডিআইসি ডিসিএম-এ দ্রবীভূত করুন (দ্রবণীয়করণের জন্য অল্প পরিমাণে DMF যোগ করুন)। 7 মিনিটের জন্য বরফ জলের স্নানের নীচে সক্রিয় করার পরে, মিশ্রণটিকে একটি কঠিন-ফেজ চুল্লিতে স্থানান্তর করুন এবং 1-এর জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়া দিন–2 ঘন্টা; প্রতিক্রিয়া সমাপ্তি indiol পদ্ধতি দ্বারা নির্ধারিত হয়. সমাপ্তির পরে, প্রতিক্রিয়া মিশ্রণটি সরিয়ে ফেলুন, DMF দিয়ে ধুয়ে ফেলুন, তারপর 20% DBLK দ্রবণ ব্যবহার করে Fmoc সুরক্ষা মুছে ফেলুন, পরবর্তী অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে কাপলিং করার আগে ধুয়ে ফেলুন।
5：কাপলিং এর Fmoc-থি-ওহ
11.79 গ্রাম Fmoc-Thi-OH, 5.00 গ্রাম HOBt এবং 11.37 গ্রাম এইচবিটিইউ ডিসিএম-এ দ্রবীভূত করুন (দ্রবণীয়করণের জন্য অল্প পরিমাণে DMF যোগ করুন)। বরফ জলের স্নানের নীচে 3.87 গ্রাম DIPEA যোগ করুন এবং 7 মিনিটের জন্য সক্রিয় করুন; তারপর মিশ্রণটিকে একটি কঠিন-ফেজ চুল্লিতে স্থানান্তর করুন এবং 1-এর জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়ার অনুমতি দিন–2 ঘন্টা। প্রতিক্রিয়া সমাপ্তি indiol পদ্ধতি দ্বারা নির্ধারিত হয়। প্রতিক্রিয়ার পরে, প্রতিক্রিয়া মিশ্রণটি সরান, DMF দিয়ে ধুয়ে ফেলুন এবং 20% DBLK সমাধান ব্যবহার করে Fmoc সুরক্ষা মুছে ফেলুন। ধোয়ার পরে, পরবর্তী অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে মিলনের জন্য প্রস্তুত করুন।
6：কাপলিং এর Fmoc-গ্লাই-ওহ
ডিসিএম-এ 8.91 গ্রাম Fmoc-Gly-OH, 5.00 গ্রাম HOBt এবং 9.63 গ্রাম TBTU দ্রবীভূত করুন (দ্রবণীয়করণের জন্য অল্প পরিমাণে DMF যোগ করুন)। বরফ জলের স্নানের নীচে 3.63 গ্রাম টিএমপি যোগ করুন এবং 7 মিনিটের জন্য সক্রিয় করুন; তারপর মিশ্রণটিকে একটি কঠিন-ফেজ চুল্লিতে স্থানান্তর করুন এবং 1-এর জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়ার অনুমতি দিন–2 ঘন্টা। প্রতিক্রিয়া সমাপ্তি indanone পদ্ধতি দ্বারা নির্ধারিত হয়. প্রতিক্রিয়ার পরে, প্রতিক্রিয়া মিশ্রণটি সরান, DMF দিয়ে ধুয়ে ফেলুন এবং 20% DBLK সমাধান ব্যবহার করে Fmoc সুরক্ষা মুছে ফেলুন। ধোয়ার পরে, পরবর্তী অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে মিলনের জন্য প্রস্তুত করুন।
7：কাপলিং এর Fmoc-হিপ(tBu)-ওহ
12.27 গ্রাম Fmoc-Hyp(tBu) দ্রবীভূত করুন–ওহ, 5.00 গ্রাম HOAt, এবং 9.66 গ্রাম TATU ডিসিএমে (দ্রবণীয়করণের জন্য অল্প পরিমাণে DMF যোগ করা হয়)। বরফ জলের স্নানের নীচে 3.63 গ্রাম টিএমপি যোগ করুন এবং 7 মিনিটের জন্য সক্রিয় করুন; তারপর মিশ্রণটিকে একটি সলিড-ফেজ চুল্লিতে স্থানান্তর করুন এবং 1-এর জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়া দিন–2 ঘন্টা। প্রতিক্রিয়া শেষ বিন্দু indiol পদ্ধতি দ্বারা নির্ধারিত হয়। সমাপ্তির পরে, প্রতিক্রিয়া মিশ্রণটি সরান, DMF দিয়ে ধুয়ে ফেলুন এবং 20% DBLK সমাধান ব্যবহার করে Fmoc সুরক্ষা মুছে ফেলুন। ধোয়ার পরে, পরবর্তী অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে মিলনের জন্য প্রস্তুত করুন।
8：কাপলিং এর Fmoc-প্রো-ওহ
ডিসিএম-এ 10.11 গ্রাম Fmoc-Pro-OH, 5.00 গ্রাম HOAt এবং 11.4 গ্রাম HATU দ্রবীভূত করুন (দ্রবণীয়করণের জন্য অল্প পরিমাণে DMF যোগ করা হয়)। বরফ জলের স্নানের নীচে 3.87 গ্রাম DIPEA যোগ করুন এবং 7 মিনিটের জন্য সক্রিয় করুন; তারপর মিশ্রণটিকে একটি সলিড-ফেজ চুল্লিতে স্থানান্তর করুন এবং 1-এর জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়া দিন–2 ঘন্টা। প্রতিক্রিয়া শেষ বিন্দু indiol পদ্ধতি দ্বারা নির্ধারিত হয়। সমাপ্তির পরে, প্রতিক্রিয়া মিশ্রণটি সরান, DMF দিয়ে ধুয়ে ফেলুন এবং 20% DBLK ব্যবহার করে Fmoc সুরক্ষা মুছে ফেলুন। ধোয়ার পরে, পরবর্তী অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে কাপলিংয়ের জন্য প্রস্তুত করুন।
9：কাপলিং এর Fmoc-Arg(Pbf)-ওহ
19.44 গ্রাম Fmoc-Arg(Pbf)-OH, 5.00 গ্রাম HOAt, এবং 11.4 গ্রাম HATU ডিসিএম-এ দ্রবীভূত করুন (দ্রবণীয়করণের জন্য অল্প পরিমাণে DMF যোগ করা হয়)। বরফ জলের স্নানের নীচে 3.87 গ্রাম DIPEA যোগ করুন এবং 7 মিনিটের জন্য সক্রিয় করুন; তারপর মিশ্রণটিকে একটি সলিড-ফেজ চুল্লিতে স্থানান্তর করুন এবং 1-এর জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়া দিন–2 ঘন্টা। প্রতিক্রিয়া সমাপ্তি indiol পদ্ধতি দ্বারা নির্ধারিত হয়। প্রতিক্রিয়ার পরে, প্রতিক্রিয়া মিশ্রণটি সরান, DMF দিয়ে ধুয়ে ফেলুন এবং 20% DBLK সমাধান ব্যবহার করে Fmoc সুরক্ষা মুছে ফেলুন। ধোয়ার পরে, পরবর্তী অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে মিলনের জন্য প্রস্তুত করুন।
10：কাপলিং এর Fmoc-D-Arg(Pbf)-ওহ
ডিসিএম-এ 19.44 গ্রাম Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH, 5.00 গ্রাম HOAt এবং 11.4 গ্রাম HATU দ্রবীভূত করুন (দ্রবণীয়করণের জন্য অল্প পরিমাণে DMF যোগ করা হয়)। বরফ জলের স্নানের নীচে 3.87 গ্রাম DIPEA যোগ করুন এবং 7 মিনিটের জন্য সক্রিয় করুন; তারপর মিশ্রণটিকে একটি সলিড-ফেজ চুল্লিতে স্থানান্তর করুন এবং 1-এর জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়া দিন–2 ঘন্টা। প্রতিক্রিয়া শেষ বিন্দু indiolone পদ্ধতি দ্বারা নির্ধারিত হয়। সমাপ্তির পরে, প্রতিক্রিয়া মিশ্রণটি সরান, DMF দিয়ে ধুয়ে ফেলুন, তারপর Fmoc সুরক্ষা অপসারণ করতে 20% DBLK ব্যবহার করুন। DMF দিয়ে তিনবার, DCM দিয়ে তিনবার, এবং সংকোচনের জন্য মিথানল দিয়ে তিনবার ধুয়ে ফেলুন (যথাক্রমে 3 মিনিট, 5 মিনিট এবং 8 মিনিটের জন্য), তারপরে ভ্যাকুয়াম শুকানোর মাধ্যমে ইটিবান্ট পেপটাইড অ্যাসিটেট রজন পেতে হবে।
Icatibant অ্যাসিটেটের HPLC ক্রোমাটোগ্রাম
11：Icatibant অ্যাসিটেটের রজন পাইরোলাইসিস
190 মিলি ট্রাইফ্লুরোএসেটিক অ্যাসিড, 6 মিলি ট্রাইসোপ্রোপাইলসিলেন এবং 4 মিলি জল সহ 200 মিলি লিসিস রিএজেন্ট প্রস্তুত করুন এবং এটিকে 30 মিনিটের জন্য ফ্রিজে প্রি-কুল করুন। একটি 500 মিলি বৃত্তাকার-নিচের ফ্লাস্কে 20.0 গ্রাম ইটিবান্ট পেপটাইড অ্যাসিটেট রজন যোগ করুন, তারপর বরফের স্নানের নীচে এবং নাইট্রোজেন প্রবাহের অধীনে নাড়ার সময় রেজিনে প্রস্তুত 200 মিলি লিসিস বিকারক যোগ করুন। প্রতিক্রিয়ার 30 মিনিটের পরে, বরফের স্নানটি সরিয়ে দিন এবং 2 ঘন্টার জন্য ঘরের তাপমাত্রায় প্রতিক্রিয়া চালিয়ে যান। রজন ফিল্টার করুন এবং ফিল্টার সংগ্রহ করুন। অল্প পরিমাণে ট্রাইফ্লুরোসেটিক অ্যাসিড দিয়ে রজন ধুয়ে ফেলুন, ফিল্টার করুন এবং ফিল্টারগুলি একত্রিত করুন। ধীরে ধীরে 20 L বরফ-ঠান্ডা ইথারে পরিস্রুত যোগ করুন; একটি সাদা বর্ষণ ফর্ম. 3000 rpm-এ সেন্ট্রিফিউজ করুন প্রসিপিটেট সংগ্রহ করতে, বরফ-ঠান্ডা ইথার দিয়ে পাঁচবার ধুয়ে নিন এবং কম চাপে শুকিয়ে নিন যাতে HPLC বিশুদ্ধতা>90% সহ 10.3 গ্রাম অপরিশোধিত পেপটাইড পাওয়া যায়।
