কিভাবে MAAA-1162a সংশ্লেষিত হয়?

MAAA-1162a (Deruxtecan, MC-GGFG-DXd) হল detrastuzumab (DS-8201a) এর একটি ড্রাগ-লিঙ্কার কমপ্লেক্স, যা DXd (MAAA-1181a, পেলোড) এবং ম্যালিমাইড-টেট্রাপেপটাইড লিঙ্কার (MC-GGFG) দ্বারা রাসায়নিক সংযোগের মাধ্যমে গঠিত। নিম্নলিখিত তিনটি দিক থেকে একটি বিশদ ব্যাখ্যা প্রদান করে: গঠন, সংশ্লেষণ রুট, মূল পদক্ষেপ এবং পরিশোধন:

সংশ্লেষণ রুট (তিনটি প্রধান পর্যায়ে বিভক্ত)

পর্যায় 1: পেলোড (DXd/MAAA-1181a) সংশ্লেষণ (Exatecan ডেরিভেশন)

প্রারম্ভিক উপাদান: 2-ফ্লুরো-1-মিথাইল-4-নাইট্রোবেনজিন ব্রোমিনেশন: এনবিএস / সালফিউরিক অ্যাসিড / হেপটেন → 2-ফ্লুরো-4-ব্রোমিন-1-মিথাইল-5-নাইট্রোবেনজিন হ্রাস + অ্যাসিটাইলেশন: নাইট্রো→ অ্যামিনো → অ্যাসিটানিলাইড (তিন ধাপ, মোট ফলন 37%) হেক কাপলিং: Pd(OAc)₂ ক্যাটালাইসিসের অধীনে 3-বুটেনোইক অ্যাসিডের সাথে মিলিত হয়ে → ওলেফিন ইন্টারমিডিয়েটস গঠন করে হাইড্রোজেনেশন: ডাবল বন্ধন → কার্বক্সিলিক অ্যাসিড মধ্যবর্তী হ্রাস করে ইন্ট্রামলিকুলার সাইক্লাইজেশন: TFA/TFAA অ্যাক্টিভেশন→ টেট্রাহাইড্রোনাফথালেনোন নাইট্রিফিকেশন + রিডাকশন: অ্যামিনো → বিআইএস (অ্যামিনোএসেটিক অ্যাসিড) ইন্টারমিডিয়েটের পরিচিতি ঘনীভবন + চক্রকরণ: অ্যালডিহাইড → এনামাইনস → ডিহাইড্রেশন সাইক্লোজেন → কুইনোলিন (অ্যাস্টেরিওমার মিশ্রণ) সহ ঘনীভূত লবণাক্তকরণ + রেজোলিউশন: মেথাসালফোনিক অ্যাসিড সল্টিং, এক্সটেক্যান (লক্ষ্য) এবং এপিট্রপিক আইসোমার (পুনরুদ্ধারযোগ্য) এর পুনঃক্রিস্টালাইজেশন বিচ্ছেদ ডেরিভেটিভাইজেশন: এক্সটেকান হাইড্রক্সিল পরিবর্তন → DXd (MAAA-1181a)

পর্যায় 2: লিঙ্কার (MC-GGFG) সংশ্লেষণ

কঙ্কাল নির্মাণ: সলিড-ফেজ পেপটাইড সংশ্লেষণ (SPPS) বা GGFG টেট্রাপেপটাইডের তরল-ফেজ সংশ্লেষণ এন-টার্মিনাল পরিবর্তন: MC-GGFG-COOH গঠনের জন্য ম্যালিমাইড (MC) এর প্রবর্তন অ্যাক্টিভেশন: সি-টার্মিনাল কার্বক্সিল গ্রুপ অ্যাক্টিভেশন (যেমন এনএইচএস এস্টার, অ্যাসিল ক্লোরাইড), DXd-এর সাথে সংযোগের সুবিধা

পর্যায় 3: ড্রাগ-লিঙ্কার কাপলিং (MAAA-1162a প্রজন্ম)

কাপলিং প্রতিক্রিয়া: DXd-এর অ্যামিনো/হাইড্রক্সিল গ্রুপ অ্যানহাইড্রাস DMF/DMSO-তে সক্রিয় MC-GGFG-এর সাথে বিক্রিয়া করে, অ্যামাইড/এস্টার বন্ড তৈরি করে মূল শর্ত: তাপমাত্রা: ঘরের তাপমাত্রা ~35°C সময়: 12 ~ 24 ঘন্টা সুরক্ষা: জড় গ্যাস (N₂) আলো থেকে সুরক্ষিত পণ্য: MAAA-1162a (MC-GGFG-DXd)

3. পরিশোধন এবং মান নিয়ন্ত্রণ

পরিশোধন: রিভার্সড-ফেজ হাই-পারফরম্যান্স লিকুইড ক্রোমাটোগ্রাফি (RP-HPLC) ক্রিস্টালাইজেশন / রিক্রিস্টালাইজেশন (নন-চিরাল ক্রোমাটোগ্রাফি, ভর উৎপাদনের জন্য উপযুক্ত) মান নিয়ন্ত্রণ: বিশুদ্ধতা: ≥98% (HPLC) কাঠামোগত নিশ্চিতকরণ: ¹H-NMR, MS, IR স্থিতিশীলতা: প্লাজমা/বাফার দ্রবণে স্থিতিশীলতা পরীক্ষা

4. অ্যান্টিবডিগুলির সাথে সংমিশ্রণ (ডিএস-8201a তৈরি করা)

অ্যান্টিবডি হ্রাস: ট্রাস্টুজুমাব ইন্টারচেইন ডিসালফাইড বন্ড কমাতে TCEP ব্যবহার করে, 4 জোড়া ফ্রি মারকাপটোল গ্রুপ মুক্তি দেয় কাপলিং: MAAA-1162a এর ম্যালিমাইড থিওল গ্রুপে মাইকেল যোগ করে, একটি থিওথার বন্ড গঠন করে DAR কন্ট্রোল: টার্গেট DAR=8 (প্রতিটি অ্যান্টিবডি 8 টি ওষুধকে সংযুক্ত করে - লিঙ্কার) পরিশোধন: অপ্রতিক্রিয়াহীন ওষুধ এবং সমষ্টি অপসারণের জন্য জেল পরিস্রাবণ / আয়ন বিনিময় ক্রোমাটোগ্রাফি

5. মূল পয়েন্টের সারাংশ

MAAA-1162a=DXd+MC-GGFG লিঙ্কার, ডেভেলপ করেছে দাইচি সানকিও। তিন-পদক্ষেপ সংশ্লেষণ: ডিএক্সডি প্রস্তুতি→ লিঙ্কার সংশ্লেষণ→ কাপলিং, পুরো প্রক্রিয়া জুড়ে কঠোর পরিশোধন এবং গুণমান নিয়ন্ত্রণ সহ। মূল লিঙ্কার ডিজাইন পয়েন্ট: প্লাজমা স্থায়িত্ব, ইন্ট্রাটুমোরাল লাইসিস এবং ইউনিফর্ম DAR (≈8)।